Epigenetic memory of colitis promotes tumour growth

慢性炎症是公认的癌症诱因，但从炎症消退到恶性转化之间的分子桥梁一直未被完全揭示。近日，发表在《自然》（Nature）杂志上的一项研究中，Nagaraja等学者发现结肠干细胞在炎症痊愈后仍保留着持久的“表观遗传记忆”。这种分子层面的“烙印”表现为染色质可及性和转录因子动态的持久改变，在致癌突变发生时，它能显著加速肿瘤的生长。

研究团队利用右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型，追踪了上皮组织在急性损伤、慢性炎症及恢复期的演变。尽管在停止给药21天后，组织在形态学和转录组水平上已恢复正常，但单细胞染色质可及性测序（scATAC-seq）显示，恢复期干细胞在表观基因组上仍与对照组显著不同。最突出的特征是激活蛋白1（AP-1）基序位点的可及性累积性增加。这种表观遗传特征在炎症消退100天后（相当于经历了数十代上皮细胞更替）依然存在，表明其在再生室中具有稳定的遗传性。

该研究的一项核心技术创新是开发了SHARE-TRACE技术。这是一种单细胞多组学方法，能同时分析单个细胞的基因表达、染色质可及性和克隆演化史。通过将SHARE-TRACE应用于结肠炎恢复期组织衍生的类器官，作者证明了这种表观遗传记忆是细胞内在的，并能通过克隆谱系传递。研究发现，一类具有极高AP-1活性的特定干细胞克隆即使在缺乏外部炎症信号的情况下，仍保持着高增殖和再生的状态。这种克隆异质性表明，慢性炎症在结肠内制造了表观遗传改变的“斑块状”区域。

在机制上，研究确定了AP-1（FOS/JUN）与组织特异性叉头框（FOX）转录因子（如FOXP1和FOXA1）之间的协同作用。利用基于深度学习的足迹分析方法seq2PRINT和生化结合实验，团队证明了FOX因子能稳定AP-1在与伤口愈合和增殖相关的调控元件（P20程序）上的结合。这种协同性通过AlphaFold3结构预测以及人类炎症性肠病（IBD）样本得到了进一步验证。

研究者通过在结肠炎恢复期小鼠中诱导Apc基因缺失（结直肠癌常见的起始事件），测试了这种“表观突变”的功能后果。结果显示，这些小鼠产生的腺瘤体积明显大于对照组。至关重要的是，这种加速生长依赖于AP-1的活性；在肿瘤起始阶段使用药物抑制AP-1复合物，可将结肠炎相关肿瘤的生长限制在对照组水平。这些发现为“场癌化”（field cancerization）理论提供了有力的分子解释，即干细胞中长寿命的表观遗传改变降低了恶性转化的阈值。该研究为临床诊断和治疗开辟了新途径，提示针对炎症“记忆”的干预可能是预防慢性炎症患者发生癌症的有效策略。